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    廣州:世界首例神經疾病基因敲入豬 或為治療漸凍癥帶來希望

    2018年04月07日 10:33
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      2018年4月6日消息,廣州。  

      剛生下來時,它們如正常小豬一般活潑可愛。但幾個月后,它們就逐漸不由自主地“跳舞”:步態不穩,身軀抖動,有的走路時后腿交叉,在跑步機上它們無法前行,只能縮成一團。  

      3月30日,生物學頂尖學術期刊《細胞》發表一項重大研究成果,廣東科學家領銜的國際研究團隊,在世界上首次培育出了“亨廷頓舞蹈病”基因敲入豬,將為神經退行性疾病的研究提供動物實驗模型。  

      這樣特殊的豬,是如何培育出來的?在本期科技能見度,南方日報記者就請來了領銜該項研究的暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院教授李曉江、中科院廣州生物醫藥與健康研究院研究員賴良學、美國Emory大學教授李世華,為大家解密。  

      亨廷頓舞蹈癥患者的子女50%幾率會患病  

      阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側索硬化癥(“漸凍人”)等都屬于神經退行性疾病。“這些疾病都有一個共性,不管是遺傳因素還是環境因素,都是神經細胞因致病蛋白的結構變化和沉淀而死亡。”李曉江說。  

      亨廷頓舞蹈癥也是其中一種,這種遺傳性疾病,患者的子女有50%的幾率患病。  

      “由于是單基因突變導致,病理很清楚,容易找到突破口,這就成為了一個理想的疾病模式。”李曉江說,通過研究亨廷頓舞蹈癥,能成為以后研究多基因突變病癥的基礎。“如果能治療亨廷頓病,那這種治療方法可能也適用于其他的神經退行性疾病,如老年癡呆、帕金森病等”。  

      自然界眾多動物中科學家為何選擇它?  

      自然界的動物非常多,比如有像人的靈長類動物猴子,為什么實驗選擇的是豬?賴良學介紹,豬被公認為是人類醫學研究理想的大動物模型。豬的心血管系統、消化系統、皮膚、營養需要、骨骼發育以及礦物質代謝等,都與人的情況極為相似,豬的體型大小和馴服習性允許進行反復采樣和進行各種外科手術。  

      “猴雖然更像人,但太貴,而且繁殖周期太長。”賴良學說,與非人靈長類動物相比,豬的基因多樣、繁殖周期短、一窩產仔多,便于根據特殊需要選育。

      其實,李曉江和李世華也嘗試過使用小鼠和猴子來做亨廷頓舞蹈癥的動物模型。然而,由于小鼠的大腦與人類有著巨大區別,并不能很好地模擬亨廷頓病患者的典型病理特征;轉基因亨廷頓猴雖然能完美地模擬人的患病,但因為轉入外源性突變基因的表達量很高,毒性太強,猴子出生后很快就會死亡。  

      2008年,李曉江和李世華夫妻倆找到賴良學合作,開始了培育亨廷頓豬的研究。2010年,他們就培育出了世界首例轉基因亨廷頓豬。然而,與亨廷頓猴相似,轉基因病豬也很快就死亡了。  

      李世華說,這讓他們認識到,轉基因路子走不通,需要精確地對豬的內源性基因進行編輯。而當時,基因編輯技術又不成熟,這項研究只好暫時擱置。  

      克隆出的突變基因可穩定遺傳給后代  

      2013年,革命性的基因編輯技術CRISPR/Cas9出現了,基因定點敲入成為可能。團隊再次大膽嘗試,由李世華來設計實驗。  

      該怎樣培育出一頭患上亨廷頓舞蹈癥的豬?第一步是對豬的體細胞內的基因進行改造,將人的致病基因序列插進豬的亨廷頓基因中。團隊選擇了豬的成纖維細胞。  

      利用“基因魔剪”CRISPR/Cas9,研究團隊將人的亨廷頓突變序列精確插入了豬的亨廷頓基因中。“通過這一基因敲入,豬就只表達人致病基因,不再表達豬的亨廷頓基因,因此表現出來的癥狀、病理變化都跟自然發生一致,能更好地模擬人患病。”賴良學說。  

      對豬的成纖維細胞進行基因敲入后,論文的第一作者閆森從上千個細胞中挑出了帶著突變基因且狀態最好的細胞。接下來,就是要運用體細胞核移植技術,克隆出帶有突變基因的亨廷頓豬。  

      具體來說,核移植是將經過供體細胞的細胞核取出來,放入去掉細胞核的卵母細胞中,培育成胚胎。最后,再將這一胚胎移植到代孕母的子宮內發育長大,最終生下與核供體基因完全一致的克隆豬。  

      通過這種方法,團隊最終獲得了6頭帶有亨廷頓突變基因的F0代小豬。在歷經5個月的觀察后,它們都出現了運動障礙等漸進性發病的表型。  

      更可貴的是,這些病理及行為學表型都可以穩定地遺傳給后代。李世華介紹,團隊將亨廷頓豬與健康公豬交配,培育出的FI及F2代亨廷頓豬,都帶有亨廷頓突變基因。  

      李曉江說,接下來,他們將通過對亨廷頓舞蹈豬的研究,更具體地分析研究亨廷頓舞蹈癥的病理變化和表型發展過程,“通過分析才能找到真正治病的有效方法。”  

      他介紹,在此基礎上,可以嘗試對該病進行干細胞治療、基因修飾治療及化學藥物篩選,為攻克神經退行性疾病帶來希望。 

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